③植入種植體及骨增量: 于拔牙窩內(nèi)手動(dòng)旋入實(shí)驗(yàn)用種植體，至種植體平臺(tái)水平高于頰側(cè)牙槽嵴頂約2 mm，即種植體頰側(cè)冠方2 mm 處暴露在骨壁之外，舌側(cè)完全位于骨壁內(nèi)，如圖1F ～ H。實(shí)驗(yàn)組的骨增量操作:首先，使用兩把鑷子分別加持頰側(cè)黏骨膜瓣的近遠(yuǎn)中冠方邊緣，稍微用力提起黏骨膜瓣可形成口袋狀。將Bio－Oss 小顆粒骨移植材料用氯化鈉注射液浸濕后覆蓋于種植體頰側(cè)，并嚴(yán)密充滿頰側(cè)黏骨膜瓣所形成的口袋，如圖1I。再將頰側(cè)黏骨膜瓣與舌側(cè)瓣拉攏對(duì)位縫合。對(duì)照組的骨增量操作為: 先根據(jù)兩顆切齒頰側(cè)骨壁的尺寸和形狀修剪Bio－Gide 可吸收生物膠原膜，保證長(zhǎng)度足夠覆蓋牙槽嵴頂及舌側(cè)。使用15c 刀片輕輕劃斷頰側(cè)黏骨膜瓣偏根方的骨膜組織，避免割斷全層組織，此時(shí)可見(jiàn)少量出血，如圖1J。將修剪合適的生物膠原膜插入口袋狀的黏骨膜瓣內(nèi)側(cè)，血液浸透膠原膜根方，使其與黏骨膜瓣的根方貼合，冠方仍保持干燥直立，如圖1K。同樣將Bio－Oss小顆粒骨移植材料用氯化鈉注射液浸濕后覆蓋于種植體頰側(cè)，并嚴(yán)密充滿頰側(cè)黏骨膜瓣所形成的口袋，如圖1L。此時(shí)將生物膠原膜向舌側(cè)反折，完全覆蓋牙槽嵴頂后插入到舌側(cè)黏骨膜瓣內(nèi)，再使用氯化鈉注射液潤(rùn)濕，使之貼合，如圖1M。將頰側(cè)黏骨膜瓣與舌側(cè)瓣拉攏對(duì)位縫合，如圖1N。
10 倍物鏡采集切片全圖，種植體、頰舌側(cè)骨壁及軟組織均完整可見(jiàn)。術(shù)后1 個(gè)月A 組: 種植體頰側(cè)附著有新生編織骨結(jié)構(gòu)，內(nèi)部骨細(xì)胞排列不規(guī)則，少量成骨細(xì)胞可見(jiàn)，如圖2A、B。B組: 種植體頰側(cè)覆蓋大量淋巴細(xì)胞，其外表面為原宿主板層骨結(jié)構(gòu)，如圖2C～E。術(shù)后3 個(gè)月A 組: 種植體頰側(cè)新生編織骨組織中骨細(xì)胞排列規(guī)則程度提高，如圖3A、B。B 組: 種植體頰側(cè)附著新生編織骨，骨細(xì)胞排列均較為紊亂，如圖3C、D。術(shù)后6 個(gè)月A、B 兩組均可見(jiàn)種植體頰側(cè)粉色成熟板層骨結(jié)構(gòu)，如圖4A～D。
早在1925 年，Blaisdell 發(fā)表了一篇經(jīng)典文章，首次將骨膜描述為一個(gè)具有兩層結(jié)構(gòu)的組織［13］?，F(xiàn)在我們更詳細(xì)地知道骨膜是一種薄而堅(jiān)韌的結(jié)締組織，通過(guò)Sharpey 纖維固定在骨面上。通常，我們將骨膜分為淺表的纖維層和深面的生發(fā)層。纖維層，顧名思義富含網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的膠原纖維束和成纖維細(xì)胞，占骨膜總體積結(jié)構(gòu)比例較大［14］。纖維層為肌腱和韌帶提供附著點(diǎn)，從而還起到了結(jié)構(gòu)支持和穩(wěn)定作用。生發(fā)層位于纖維層內(nèi)側(cè)，與骨外表面接觸。雖然生發(fā)層較薄且疏松，但其中含有豐富的血管和細(xì)胞。其細(xì)胞成分包括未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞、骨祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和血管周細(xì)胞［15］。從組織學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)看，纖維層為骨膜組織提供營(yíng)養(yǎng)及支持，而生發(fā)層是骨膜發(fā)揮生理功能的結(jié)構(gòu)，其中未分化的間充質(zhì)細(xì)胞在成骨過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用，它們有助于骨的生長(zhǎng)、愈合和修復(fù)再生［16］。另外，骨膜血管不僅為骨膜提供營(yíng)養(yǎng)，還參與骨膜的成骨活動(dòng)。由于骨膜血管密度高，骨膜內(nèi)含有豐富的血管周細(xì)胞( pericyte) ，即與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有物理接觸的細(xì)胞［17］。血管周細(xì)胞具有一定分化潛能，在骨膜成骨的過(guò)程中，能夠分化為成骨細(xì)胞［18］，作為生發(fā)層細(xì)胞的補(bǔ)充來(lái)源［5， 11］。
骨的發(fā)生有兩種方式，軟骨內(nèi)成骨和膜內(nèi)成骨［19-20］。這種成骨機(jī)制的差異主要與不同解剖部位的組織性質(zhì)有關(guān)，長(zhǎng)骨的形成依靠軟骨內(nèi)成骨方式，而顱面骨的形成以及骨的改建過(guò)程多依靠骨膜內(nèi)成骨方式［21］。血供和氧含量在一定程度上也影響著骨膜成骨的方式。當(dāng)血供、氧氣充足時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，發(fā)生膜內(nèi)成骨; 血供不足則導(dǎo)致細(xì)胞迅速增殖形成軟骨而不是骨［22］。膜內(nèi)成骨過(guò)程還會(huì)因骨膜結(jié)構(gòu)被擾亂而誘導(dǎo)形成軟骨。Girgis等［23］在刮除大鼠頂骨骨膜后制造骨折模型，結(jié)果發(fā)生了軟骨愈合。Uddstromer 等［24］將銳性分離得到的骨膜移植到三種不同的肌肉組織中，全都實(shí)現(xiàn)了異位成骨。而將肋骨骨膜生發(fā)層剝離“撕下”后再用于修復(fù)脛骨缺損，未能發(fā)生成骨。這說(shuō)明利用骨膜成骨時(shí)，保證骨膜的完整性至關(guān)重要［25］。保證骨膜生發(fā)層的完整，間充質(zhì)細(xì)胞才能分化出成骨細(xì)胞，繼而形成新骨。
GBR是目前口腔種植臨床中最常用的骨增量術(shù)式。GBR的原理是通過(guò)屏障膜建立一個(gè)隔離的空間，使骨組織在一個(gè)無(wú)干擾、受保護(hù)的條件下發(fā)揮其自然愈合能力。然而，人工屏障膜的放置也在一定程度上阻隔了骨膜與植骨區(qū)域的血供和細(xì)胞交通。另一方面，GBR術(shù)中為了實(shí)現(xiàn)創(chuàng)口的無(wú)張力關(guān)閉，需要離斷頰側(cè)瓣的骨膜層進(jìn)行減張，這一操作破壞了骨膜結(jié)構(gòu)的完整性，損傷了骨膜生發(fā)層。這些因素都使得骨膜的成骨潛能在GBR術(shù)式中得不到充分利用。
SPAL 技術(shù)利用完整的骨膜來(lái)容納并覆蓋骨移植材料從而修復(fù)種植體頰側(cè)骨缺損。該術(shù)式與傳統(tǒng)GBR的核心區(qū)別在于保證骨膜完整性且不使用人工屏障膜。骨膜表面富含粗大的膠原纖維束，完全可以阻擋纖維組織的過(guò)早長(zhǎng)入［26］，代替了人工膜的機(jī)械屏障作用，為骨組織生長(zhǎng)提供充足時(shí)間。更關(guān)鍵的是，骨膜生發(fā)層能夠?qū)堑男迯?fù)性再生過(guò)程提供血供支持和豐富的細(xì)胞成分。骨膜的成骨潛能會(huì)因手術(shù)創(chuàng)傷而被激活，各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等可以刺激骨膜衍生細(xì)胞的增殖和血管的新生，從而實(shí)現(xiàn)成骨［27-28］。在Trombelli 的臨床研究中15 個(gè)種植體頰側(cè)存在骨缺損的位點(diǎn)，經(jīng)SPAL 骨增量后愈合3～4個(gè)月， 80%的位點(diǎn)達(dá)到了完全骨充填，且種植體頰側(cè)骨壁厚度平均為3．1 mm; 12 個(gè)種植體頰側(cè)骨壁厚度小于1 mm 的位點(diǎn)，術(shù)后90%實(shí)現(xiàn)了大于1．5 mm 的臨床臨界值。
本研究為骨膜引導(dǎo)成骨修復(fù)種植體頰側(cè)骨缺損進(jìn)行了組織學(xué)驗(yàn)證。首先，該動(dòng)物模型的建立基本符合實(shí)際臨床情況，且兩種術(shù)式的各自要點(diǎn)都分別進(jìn)行了還原。因此，可以說(shuō)該動(dòng)物模型的建立是成功的。第二，術(shù)后觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)的設(shè)置分別對(duì)應(yīng)骨再生過(guò)程所遵循的骨生長(zhǎng)和發(fā)育的模式。1 個(gè)月時(shí)，編織骨可以成為薄的、分支狀的板層結(jié)構(gòu)，其中的血管網(wǎng)已連接成熟。由前已知，血管形成和充足的血供對(duì)于骨的發(fā)生和維持都極其重要［29］。因此術(shù)后1個(gè)月作為一個(gè)重要的觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以評(píng)價(jià)該板層結(jié)構(gòu)的質(zhì)和量。最初的分支狀編織骨支架可作為板層骨沉積的模板，在術(shù)后3～4 個(gè)月時(shí)，轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)骨和規(guī)則松質(zhì)骨。此時(shí)間節(jié)點(diǎn)的設(shè)置可評(píng)價(jià)相對(duì)成熟的板層骨的質(zhì)和量。在術(shù)后第4 個(gè)月的時(shí)間里，皮質(zhì)骨將完成哈弗系統(tǒng)的改建，從而完成最終成熟。從第4 個(gè)月末或第5 個(gè)月初時(shí)，隨著皮質(zhì)骨板的形成，骨再生的塑形過(guò)程將重新開(kāi)始［30］。因此術(shù)后6個(gè)月時(shí)，皮質(zhì)骨將清晰可辨，骨小梁結(jié)構(gòu)排列更加緊密，以此作為術(shù)后的最終觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)。且臨床中GBR術(shù)后的常規(guī)愈合周期為6 個(gè)月，二期手術(shù)打開(kāi)時(shí)可見(jiàn)成骨完全。這三個(gè)觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)的設(shè)置分別對(duì)應(yīng)骨再生過(guò)程所遵循的骨生長(zhǎng)和發(fā)育的模式。
分析Micro CT 測(cè)量數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在第一個(gè)月的愈合期里兩組種植體頰側(cè)骨壁厚度及骨體積均大幅度下降，主要與原宿主頰側(cè)骨壁的吸收有關(guān)。手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)，形成大量破骨細(xì)胞吞噬頰側(cè)束狀骨［31］。然而此時(shí)B 組種植體頰側(cè)多個(gè)水平層面骨壁厚度及整體骨體積均明顯高于A 組。結(jié)合同時(shí)期組織切片結(jié)果，在B 組中種植體頰側(cè)硬組織主要為原宿主骨壁，而A 組均為紫色新骨?？梢哉f(shuō)明術(shù)后早期階段骨膜對(duì)原宿主骨壁的保護(hù)減少了骨吸收。B 組骨膜瓣充足的血運(yùn)可快速重建頰側(cè)骨壁的血液循環(huán)，維持原宿主骨壁中骨細(xì)胞的活性。充足的血供在一定程度上還能夠提高局部骨組織的抗感染能力，避免存活的骨細(xì)胞被吸收［32］。相比于A 組中生物膠原膜對(duì)血供的隔離，B 組在一定程度上實(shí)現(xiàn)了對(duì)原宿主骨量的維持。在修復(fù)性骨再生方面，骨膜直接接觸骨增量區(qū)域是具有更好的誘導(dǎo)成骨效果的。第一，覆蓋在成骨區(qū)表面的骨膜表層纖維層中粗大的纖維束交織成網(wǎng)［3］，成功地隔離了頰側(cè)軟組織的優(yōu)先長(zhǎng)入，為成骨細(xì)胞的進(jìn)入爭(zhēng)取了時(shí)間和空間。并且纖維層作為根方肌腱的附著點(diǎn)起到了結(jié)構(gòu)支持和穩(wěn)定作用，為成骨區(qū)域提供了無(wú)干擾、受保護(hù)的環(huán)境。第二，骨膜深層的生發(fā)層直接覆蓋成骨區(qū)域，為成骨區(qū)域提供了豐富的間充質(zhì)干細(xì)胞和血管周細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠在細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的刺激下分化成為骨祖細(xì)胞。與此同時(shí)，骨膜內(nèi)側(cè)豐富的血管成分為成骨區(qū)域帶去了充足的氧氣、血供和各種生物因子。在合適的條件下，膜內(nèi)成骨程序啟動(dòng)［17， 20］，骨祖細(xì)胞快速直接分化為成骨細(xì)胞，從而能夠?qū)崿F(xiàn)成骨細(xì)胞的大量生成并發(fā)揮生理功能分泌類骨質(zhì)。而生物膠原膜在阻隔軟組織長(zhǎng)入的同時(shí)，在一定程度上也阻礙了骨膜生發(fā)層中天然的血管源性細(xì)胞和骨源性細(xì)胞的進(jìn)入，不利于成骨細(xì)胞的形成。
術(shù)后3 個(gè)月時(shí)雖然在各個(gè)水平層面上兩組種植體頰側(cè)骨壁厚度并無(wú)差異，但總的骨壁體積B 組仍高于A 組，說(shuō)明B 組中骨膜維持骨增量空間的能力要強(qiáng)于生物屏障膜。GBR的原理核心在于要建立一個(gè)隔離的空間，使骨組織在一個(gè)無(wú)干擾、受保護(hù)的條件下發(fā)揮其自然愈合能力。我們知道，骨膜堅(jiān)韌的纖維層為肌腱和韌帶提供附著點(diǎn)，從而能夠起到結(jié)構(gòu)支持和穩(wěn)定作用。且當(dāng)骨膜受到應(yīng)力作用時(shí)，其纖維彈性組織受牽拉會(huì)離開(kāi)或靠近生發(fā)層［33］，這種位移改變會(huì)影響成骨細(xì)胞的生理活性，在細(xì)胞水平上引起動(dòng)態(tài)微環(huán)境的改變。合適的應(yīng)力能夠提高骨膜組織中骨源性和血管源性生長(zhǎng)因子的表達(dá)，使間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞發(fā)展，在早期階段加強(qiáng)成骨細(xì)胞分化作用［34］。Schmidt 等［35］在兔下頜骨骨膜下安置牽張裝置將骨膜牽開(kāi)，一段時(shí)間后組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)有大量成骨細(xì)胞、膠原纖維生成，并有較多骨基質(zhì)沉積，骨膜牽張成骨首次得到了組織學(xué)上的證明。
術(shù)后6 個(gè)月時(shí)，兩組種植體頰側(cè)最終骨量趨于等量。這說(shuō)明愈合后期A 組也可以生成與B 組等量的編織骨支架結(jié)構(gòu)。骨膜在編織骨向成熟的皮質(zhì)骨和規(guī)則的松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中并未顯示出特別的優(yōu)勢(shì)。術(shù)后3 個(gè)月時(shí)，B 組呈現(xiàn)出較為活躍的骨再生狀態(tài)，新生編織骨成熟度較低，而此時(shí)A 組基本完成了編織骨形成，已經(jīng)開(kāi)始向成熟板層骨轉(zhuǎn)化。即B 組成骨進(jìn)程晚于A 組，這可能與早期階段復(fù)雜的應(yīng)激反應(yīng)程序有關(guān)。B 組術(shù)后1 個(gè)月時(shí)種植體表面出現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，首先可以排除感染因素，其次，由于后期B 組發(fā)生了種植體骨結(jié)合及頰側(cè)骨再生，所以不排除術(shù)后1 個(gè)月時(shí)的炎癥反應(yīng)屬于積極現(xiàn)象，淋巴細(xì)胞的大量生成或許是自噬機(jī)制被激活后促進(jìn)炎癥過(guò)程的表現(xiàn)［36-38］。真核細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)啟動(dòng)自噬機(jī)制，改變細(xì)胞的功能及代謝［39］。研究表明，自噬過(guò)程可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，維持骨細(xì)胞的生存。還可以降低破骨細(xì)胞數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞分化，并且能減弱其骨吸收作用［40］。以上這些作用對(duì)于新骨生成和原宿主頰側(cè)骨壁的保留都具有積極作用，但要確定B 組中炎癥反應(yīng)是否與自噬相關(guān)還需要進(jìn)一步的細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)的研究。術(shù)后6 個(gè)月的組織切片結(jié)果表明A 組和B 組最終均實(shí)現(xiàn)了種植體骨結(jié)合和頰側(cè)骨再生。在愈合后期主要完成的是哈弗系統(tǒng)的改建和骨再生的塑形過(guò)程，最終兩組形成的成熟新骨骨量是相同的。這與目前臨床已完成的病例結(jié)果相吻合。
應(yīng)用SPAL 技術(shù)的愈合期間無(wú)纖維組織長(zhǎng)入成骨區(qū)，術(shù)后6 個(gè)月可實(shí)現(xiàn)種植體骨結(jié)合及頰側(cè)骨再生，效果與放置屏障膜的GBR技術(shù)無(wú)顯著差異。且骨膜替代人工屏障膜有利于維持原始骨壁，且具有更好的空間維持作用。
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