2型糖尿病個(gè)體進(jìn)行即刻種植即刻修復(fù)預(yù)后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究
來源：本站 時(shí)間：2025-07-15 00:00:00
作為一種全身代謝性疾病，2型糖尿?。╰ype 2diabetes mellitus，T2DM）對(duì)患者的口腔健康，尤其是牙周組織健康有重要影響， 研究表明T2DM患者群體的缺牙率顯著高于全身健康人群[1-2]?？谇环N植修復(fù)治療以其生理功能更接近天然牙、不損傷鄰牙等的優(yōu)點(diǎn)備受患者青睞。
T2DM 患者拔牙窩愈合速度慢，若采用傳統(tǒng)口腔種植治療，不僅延長了等待拔牙窩完全愈合的時(shí)間，而且需要行骨增量[3-4]；此外，傳統(tǒng)口腔種植治療的二期手術(shù)也增加了T2DM患者炎癥及感染的風(fēng)險(xiǎn)[5]。若將即刻種植即刻修復(fù)（immediate implant placement and immediate restoration，IIPIR）用于T2DM患者，則可以縮短治療周期，避免二期手術(shù)，簡化修復(fù)步驟，因而進(jìn)一步改善T2DM患者口腔種植修復(fù)治療體驗(yàn)，縮短整體治療周期。即刻種植即刻修復(fù)是拔除患牙后、即刻進(jìn)行口腔種植體植入，并即刻安裝臨時(shí)修復(fù)體的治療方案，這一技術(shù)充分利用了拔牙位點(diǎn)余留的牙槽骨，可實(shí)現(xiàn)骨改建和骨結(jié)合的同期進(jìn)行，縮短治療周期，減少外科手術(shù)步驟，獲得更好的美學(xué)效果[6-8]。隨著口腔種植技術(shù)的不斷發(fā)展，現(xiàn)有的基礎(chǔ)及臨床研究表明，T2DM患者在控制血糖水平穩(wěn)定、加強(qiáng)感染防控的前提下，可獲得與全身狀況健康人群相近的預(yù)后[9-11]。而T2DM個(gè)體能否與全身健康的缺牙患者一樣采用即刻種植即刻修復(fù)，目前仍缺乏相關(guān)的臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供參考?，F(xiàn)有的關(guān)于即刻種植即刻修復(fù)的臨床研究多集中于全身健康的缺牙患者群體，針對(duì)T2DM患者群體的臨床研究僅限于對(duì)其進(jìn)行即刻種植，或在延期種植后進(jìn)行即刻修復(fù)[12-14]，尚缺乏即刻種植即刻修復(fù)的相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究。
基于此現(xiàn)狀，本研究用新西蘭兔的下頜切牙進(jìn)行即刻種植即刻修復(fù)的動(dòng)物模型構(gòu)建，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步驗(yàn)證T2DM個(gè)體即刻種植即刻修復(fù)的可行性及預(yù)后特征，并分析其組織學(xué)改建特點(diǎn)，希望為T2DM患者進(jìn)行即刻種植即刻修復(fù)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。
（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：健康的雄性新西蘭兔（西安市迪樂普生物資源開發(fā)有限公司）20 只，約12 月齡，體重3~4 kg，分籠飼養(yǎng)于空軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。
（2）儀器與設(shè)備：光纖種植機(jī)（Nobel，瑞典），Micro-CT掃描儀（西門子Inveon，德國），硬組織磨片機(jī)（EXAKT 400CS，德國），Epoch 全波長酶標(biāo)儀（Bio-Tek，美國），反轉(zhuǎn)錄熱循環(huán)儀（Eppendorf，德國），實(shí)時(shí)定量 PCR儀（Bio-rad，美國），超速離心機(jī)（Eppendorf，德國）。
（1）建立T2DM動(dòng)物模型：為建立符合T2DM患者病理特征的T2DM動(dòng)物模型，本研究采用高糖高脂飼料喂養(yǎng)，聯(lián)合小劑量多次的鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）進(jìn)行動(dòng)物模型構(gòu)建。在基礎(chǔ)飼料（53%）中加入蔗糖（37%）和豬油（10%）[15]，混勻、攪拌、烘干、成型后，應(yīng)用Co60 輻照滅菌后密封包裝保存制作成高糖高脂飼料（西安迪樂普生物資源開發(fā)有限公司）。
所有新西蘭兔（20只）在室溫20℃ ±5℃、空氣相對(duì)濕度55%±10%、12小時(shí)交替晝夜節(jié)律的環(huán)境下，正常適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周。20只新西蘭兔隨機(jī)分為T2DM組（10只）和對(duì)照組（10只），對(duì)照組繼續(xù)基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，T2DM組更換高糖高脂飼料喂養(yǎng)。T2DM組飼養(yǎng)的第1 周前3天使用高糖高脂飼料和基礎(chǔ)飼料比例為3:7 的混合飼料進(jìn)行適應(yīng)性喂養(yǎng)，第1周的4~7天混合飼料的比例更換為1 : 1，第2周完全使用高糖高脂飼料進(jìn)行喂養(yǎng)，以便于實(shí)驗(yàn)兔適應(yīng)高糖高脂飼料，避免因進(jìn)食狀態(tài)不佳影響模型構(gòu)建。對(duì)2 組新西蘭兔飼喂8周（自分組進(jìn)行高糖高脂飼喂之日起計(jì)算），喂養(yǎng)期間每周定期進(jìn)行體重測(cè)量和空腹血糖測(cè)定，并記錄數(shù)值。
高糖高脂飼喂8 周后， 對(duì)T2DM組的實(shí)驗(yàn)兔禁食16 小時(shí)以上，避光條件下以65 mg/kg體重耳緣靜脈注射低溫下（4℃）避光新鮮配制的2% STZ溶液，72 小時(shí)再次于空腹16 小時(shí)后注射等劑量低溫下新鮮配制的STZ溶液。2 次給藥后按照高糖高脂飼料喂養(yǎng)1 周，測(cè)定空腹血糖，對(duì)連續(xù)3 次空腹血糖大于7.0 mmol/L的實(shí)驗(yàn)兔認(rèn)定為建模成功，建模失敗的T2DM組實(shí)驗(yàn)兔1 周后重新給藥并測(cè)定血糖。將2 次給藥周期結(jié)束后均失敗的T2DM組實(shí)驗(yàn)兔排除并判定為建模失敗。
建模成功后的實(shí)驗(yàn)兔逐日減少高糖高脂飼料的比例，1 周后更換為基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，確定其狀況穩(wěn)定后進(jìn)行即刻種植即刻修復(fù)。
（2） 即刻種植即刻修復(fù)及術(shù)后維護(hù)：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物術(shù)前8 小時(shí)禁食禁水，肌肉注射陸眠寧（0.1 g/mL，0.1 mL/kg體重）鎮(zhèn)靜后，耳緣靜脈推注3%戊巴比妥鈉溶液（0.3 mL/kg體重），鋪單消毒，下頜切牙區(qū)注射0.3 mL鹽酸阿替卡因腎上腺素注射液局部麻醉，在避免牙槽骨（尤其是唇側(cè)骨壁）損傷的前提下，牙挺挺松后拔除下頜切牙。生理鹽水冷卻下，使用種植機(jī)對(duì)一側(cè)拔牙窩逐級(jí)預(yù)備窩洞， 在35 N·cm植入扭矩下植入帶有光滑頸圈的4.1 mm×12.0 mm軟組織水平種植體（Straumann， 瑞士）， 光滑頸圈頂部平齊牙槽骨平面，戴螺釘固位臨時(shí)修復(fù)體， 并加力至15 N·cm， 若加力至15 N·cm種植體無松動(dòng)、唇側(cè)骨板未見明顯開裂則判定為手術(shù)建模成功。臨時(shí)修復(fù)體使用復(fù)合樹脂模擬實(shí)驗(yàn)兔下頜切牙外形制作后口內(nèi)戴入，且進(jìn)行高度拋光?？p合傷口，術(shù)區(qū)局部注射0.3 mL地塞米松+慶大霉素混合溶液（ 地塞米松：5 mg/mL，慶大霉素：40 000 u/mL，注射前1:1混勻），術(shù)后即刻肌注0.5 mL 20 000 u/mL慶大霉素。調(diào)磨上頜切牙至無咬合接觸，術(shù)后3 天每天肌肉注射0.5 mL 20 000 u/mL青霉素預(yù)防感染。手術(shù)過程見圖1。
術(shù)后每周復(fù)查，調(diào)磨上頜切牙至無咬合接觸，并使用3%過氧化氫和生理鹽水交替沖洗（圖2）。若局部出現(xiàn)感染跡象（牙齦紅腫、探診觸碰出血等），則清理消毒，同時(shí)在齦溝內(nèi)注射鹽酸米諾環(huán)素軟膏，1 周后觀察有無好轉(zhuǎn)。若實(shí)驗(yàn)兔始終愈合不佳、并出現(xiàn)種植體松動(dòng)，則判定為種植體失敗?？谇环N植術(shù)后1 個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月隨機(jī)在T2DM組及對(duì)照組內(nèi)各抽取3 只實(shí)驗(yàn)兔處死取材，取材組織為帶有種植體的下頜骨部分。
（1）Micro-CT： 將所有樣本修剪至25 mm×20 mm×10 mm大小，確保種植體周圍骨組織完整性，并徹底去除表面的軟組織，使用4%多聚甲醛固定液于4℃條件下固定48 小時(shí)以上，Micro-CT高分辨率模式下掃描樣本。觀察樣本與種植體長軸平行的縱切面，然后從種植體光滑頸圈與體部邊界開始，將種植體表面向四周擴(kuò)散。
200 μm范圍內(nèi)的骨組織設(shè)置為感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）。對(duì)ROI內(nèi)種植體周骨組織進(jìn)行三維重建（圖3），并對(duì)其狀態(tài)進(jìn)行定量分析，主要包括：骨小梁厚度（Tb.Th，μm）、骨小梁間距（Tb.Sp，μm）、骨小梁數(shù)量（Tb.N，1/mm）及骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV，%）。
（2）組織切片染色：對(duì)2 組樣本脫水、浸塑、包埋和硬組織切片，最終打磨樣本切片至30~40 μm。所有切片脫塑處理，并對(duì)2 組各時(shí)間段的樣本切片均進(jìn)行甲苯胺藍(lán)染色及苦味酸- 品紅（Van Gieson，VG）染色，用中性樹脂封片。
（3）RT-qPCR檢測(cè)：提取種植體植入后1個(gè)月的種植體周軟組織樣本，并通過RT-qPCR檢測(cè)相關(guān)炎性因子（IL-1β、IL-6、IL-33、TNF-α）RNA來評(píng)價(jià)T2DM實(shí)驗(yàn)兔在進(jìn)行即刻種植即刻修復(fù)后種植體周組織發(fā)生炎癥的風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組有無顯著差異。實(shí)驗(yàn)選擇GAPDH作為內(nèi)參進(jìn)行檢測(cè)。
（4） 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析： 應(yīng)用Microsoft Excel2016 建立數(shù)據(jù)庫，SPSS v21.0 軟件（IBM，芝加哥）對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本實(shí)驗(yàn)所有數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，經(jīng)過正態(tài)性檢驗(yàn)確定數(shù)據(jù)為正態(tài)分布后，采用單因素方差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P<0.05 時(shí)，判定該差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
1. T2DM即刻種植即刻修復(fù)新西蘭兔模型構(gòu)建及血糖監(jiān)測(cè)：
2 組實(shí)驗(yàn)兔在T2DM動(dòng)物模型構(gòu)建及驗(yàn)證過程中體重及空腹血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果如圖4 所示，T2DM組新西蘭兔在高糖高脂飼料喂養(yǎng)期間表現(xiàn)為體重及空腹血糖緩慢增長，而在給藥（第9 周）后，因?qū)嶒?yàn)兔的胰島B細(xì)胞在小劑量、多次注射STZ后受到破壞，其胰島素分泌和血糖調(diào)節(jié)功能受損，空腹血糖明顯升高，同時(shí)出現(xiàn)體重減輕，多飲、多食、多尿的表現(xiàn)，與T2DM患者發(fā)病初期相關(guān)體征類似。
術(shù)后2 組實(shí)驗(yàn)兔（共20 只，T2DM組與對(duì)照組各10 只）在定期應(yīng)用抗生素的情況下傷口愈合良好，2 組各有1 只實(shí)驗(yàn)兔種植體未發(fā)生骨結(jié)合，判定為種植體失敗，2 組實(shí)驗(yàn)兔即刻種植即刻修復(fù)的種植體留存率均為90%；復(fù)查中通過肉眼觀察可發(fā)現(xiàn)T2DM組實(shí)驗(yàn)兔與對(duì)照組相比種植體周牙齦袖口相對(duì)松弛，角化齦寬度相對(duì)不足，同時(shí)與對(duì)照組相對(duì)堅(jiān)韌的牙齦相比，T2DM組種植體周軟組織相對(duì)松軟紅腫，存在疑似炎癥表現(xiàn)（圖5）。
2. Micro-CT掃描重建的結(jié)果分析：
Micro-CT掃描重建的結(jié)果如圖6 所示， 與對(duì)照組相比，T2DM組樣本在種植體植入后早期（1 個(gè)月、2 個(gè)月）種植體周骨質(zhì)明顯少于對(duì)照組，而在3 個(gè)月種植體周骨質(zhì)及骨量與對(duì)照組基本相近，這提示T2DM組新西蘭兔在即刻種植即刻修復(fù)后，早期成骨及骨結(jié)合較慢，需要延長愈合時(shí)間以達(dá)到良好的愈后。
種植體周ROI內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)分析的相關(guān)結(jié)果如圖7 所示。術(shù)后1 個(gè)月，T2DM組Tb.Sp顯著高于對(duì)照組，BV/TV、Tb.N、Tb.Th均顯著低于對(duì)照組；術(shù)后2 個(gè)月，T2DM組Tb.Sp顯著高于對(duì)照組，BV/TV與Tb.Th顯著低于對(duì)照組，而Tb.N2 組間并無顯著差異；術(shù)后3 個(gè)月，T2DM組與對(duì)照組在評(píng)價(jià)骨微觀結(jié)構(gòu)的各項(xiàng)參數(shù)對(duì)比中均無顯著差異。結(jié)果提示T2DM組實(shí)驗(yàn)兔在即刻種植即刻修復(fù)后早期種植體周骨組織形成上顯著低于全身健康實(shí)驗(yàn)兔，而在種植體植入后3 個(gè)月兩者無顯著差異。
3. 組織學(xué)觀察及分析種植體骨結(jié)合：
組織學(xué)切片分析、測(cè)量過程使用Image J軟件（national institutes of health，美國）進(jìn)行，所有數(shù)據(jù)均測(cè)量、計(jì)算3遍取平均值。術(shù)后1個(gè)月所取2組實(shí)驗(yàn)兔的樣本組織學(xué)染色結(jié)果如圖8A所示。切片甲苯胺藍(lán)染色后可觀察到淺藍(lán)色背景下種植體周被染成淺藍(lán)色的骨組織，其中新生牙槽骨的顏色與一直存在的舊骨相比顏色較淺，對(duì)比2組切片染色結(jié)果可見T2DM組實(shí)驗(yàn)兔在即刻種植即刻修復(fù)后，新骨形成較慢，且骨質(zhì)較差，對(duì)照組種植體周骨量比T2DM組更多，同時(shí)骨小梁更厚、密度更大，其骨質(zhì)也顯著優(yōu)于T2DM組。對(duì)切片甲苯胺藍(lán)染色結(jié)果進(jìn)行骨體積率分析，對(duì)比2 組實(shí)驗(yàn)兔在即刻種植即刻修復(fù)后新生骨的生長情況，結(jié)果如圖所示，即刻種植即刻修復(fù)后的早期（1 個(gè)月），T2DM組新生骨形成顯著低于對(duì)照組（P<0.05），提示T2DM組實(shí)驗(yàn)兔術(shù)后早期成骨能力差，新生骨形成緩慢，并對(duì)骨結(jié)合有一定影響；進(jìn)一步在樣本切片VG染色結(jié)果中對(duì)骨結(jié)合率進(jìn)行分析，鏡下可觀察到對(duì)照組種植體周呈橘紅色的骨組織明顯較T2DM組多，其骨結(jié)合形成情況顯著優(yōu)于T2DM組。對(duì)2 組樣本硬組織切片的VG染色結(jié)果進(jìn)行骨結(jié)合率分析對(duì)比后發(fā)現(xiàn)， 即刻種植即刻修復(fù)后1 個(gè)月內(nèi)T2DM組實(shí)驗(yàn)兔的種植體骨結(jié)合率顯著低于對(duì)照組（P<0.01），且種植體周骨量相對(duì)較低。
4. RT-qPCR檢測(cè)種植體周軟組織炎性因子：
結(jié)果：RT-qPCR檢測(cè)各項(xiàng)主要炎性因子（IL-1β、IL-6、IL-33 及TNF-α）表達(dá)情況的結(jié)果如圖9 所示，T2DM組實(shí)驗(yàn)兔在IL-6、IL-33 與TNF-α的表達(dá)情況顯著高于對(duì)照組（P<0.05），但在IL-1β的表達(dá)水平上并無顯著差異（P=0.066>0.05）。
術(shù)后體重及空腹血糖檢測(cè)結(jié)果（圖10，11）提示，術(shù)后早期實(shí)驗(yàn)兔因傷口未愈合出現(xiàn)進(jìn)食不適、體重輕微下降的情況，但在傷口愈合后其體重逐漸恢復(fù)正常。
與常規(guī)的種植修復(fù)治療不同，即刻種植即刻修復(fù)術(shù)后種植體骨結(jié)合形成與拔牙窩局部牙槽骨愈合同期進(jìn)行，這一特點(diǎn)常引起超預(yù)期的骨改建吸收，進(jìn)而影響種植修復(fù)治療的預(yù)后[16-17]；T2DM患者術(shù)后種植體骨結(jié)合形成緩慢、拔牙窩愈合差等因素可能造成即刻種植即刻修復(fù)預(yù)后不理想[18-19]。目前的臨床研究多集中于T2DM患者延期種植即刻修復(fù)[20-22]，缺乏T2DM患者即刻種植即刻修復(fù)的臨床研究報(bào)告，少數(shù)現(xiàn)有的報(bào)告僅局限于個(gè)別成功病例[23]，缺乏對(duì)其預(yù)后的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)及分析；由于臨床工作的特殊性，臨床試驗(yàn)中難以對(duì)T2DM患者即刻種植即刻修復(fù)后局部種植體骨結(jié)合形成、種植體周骨質(zhì)變化、軟組織愈合情況等組織學(xué)改建進(jìn)行更深入的探索。本研究在將即刻種植即刻修復(fù)應(yīng)用于T2DM患者群體之前，先建立相應(yīng)動(dòng)物模型初步探索該方案的可行性及預(yù)后，為下一步T2DM患者即刻種植即刻修復(fù)的臨床應(yīng)用提供參考。因新西蘭兔下頜切牙能較好模擬T2DM患者前牙美學(xué)區(qū)的相關(guān)特點(diǎn)，所以本研究選取新西蘭兔進(jìn)行即刻種植即刻修復(fù)動(dòng)物模型的構(gòu)建。在建模中拔除新西蘭兔下頜切牙，即刻植入1 顆4.1 mm×12.0 mm軟組織水平種植體，復(fù)合樹脂制作臨時(shí)冠即刻修復(fù)，并通過多種方法評(píng)估預(yù)后及組織學(xué)改建，為即刻種植即刻修復(fù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提供了新的研究方法，同時(shí)為進(jìn)一步將即刻種植即刻修復(fù)應(yīng)用于T2DM患者的臨床研究設(shè)計(jì)與開展提供參考依據(jù)。
本研究中，T2DM組與對(duì)照組的種植體留存率均為90%：出現(xiàn)種植體失敗的實(shí)驗(yàn)兔經(jīng)檢查均為種植體早期未能形成骨結(jié)合，考慮可能原因?yàn)榉N植體植入后初始穩(wěn)定性不足。鑒于嚙齒類動(dòng)物切牙存在持續(xù)生長的特性，實(shí)驗(yàn)中需要每周對(duì)其對(duì)頜切牙（上頜切牙）進(jìn)行調(diào)磨以確保其不產(chǎn)生任何咬合接觸，并對(duì)種植體局部組織愈合情況進(jìn)行檢查。在復(fù)查中，2組均出現(xiàn)術(shù)后早期傷口開裂或種植體齦溝內(nèi)探診出血的個(gè)例，但在清理消毒、重新縫合以及沖洗上藥（鹽酸米諾環(huán)素軟膏）后均恢復(fù)正常。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，T2DM組新西蘭兔在應(yīng)用即刻種植即刻修復(fù)后可獲得與全身健康新西蘭兔基本相近的預(yù)后，其安全性良好，提示T2DM患者可能具備進(jìn)行即刻種植即刻修復(fù)治療的可行性。、
T2DM患者由于體內(nèi)高血糖環(huán)境以及免疫激活引起的慢性炎癥狀態(tài)，其成骨細(xì)胞活性相對(duì)較低，同時(shí)破骨細(xì)胞活性高導(dǎo)致骨吸收活躍，即刻種植伴隨的早期骨吸收在T2DM個(gè)體中表現(xiàn)可能更為嚴(yán)重[24-25]。本實(shí)驗(yàn)中甲苯胺藍(lán)及VG染色的結(jié)果分析提示，T2DM組新西蘭兔在即刻種植即刻修復(fù)術(shù)后早期（1 個(gè)月）的成骨能力顯著低于健康新西蘭兔，其新骨形成較低且種植體骨結(jié)合形成緩慢，同時(shí)Micro-CT掃描分析結(jié)果提示，T2DM組新西蘭兔在種植體植入后1個(gè)月及2個(gè)月的種植體周骨質(zhì)明顯少于對(duì)照組，這可能是T2DM個(gè)體術(shù)后早期成骨能力較低所致；而3個(gè)月時(shí)2組種植體周骨質(zhì)及骨量基本相近，提示T2DM個(gè)體即刻種植即刻修復(fù)后早期成骨能力不足，但后期可以獲得與全身健康個(gè)體相近的預(yù)后。Al Hezaimi等[12]對(duì)比格犬注射STZ構(gòu)建了糖尿病即刻種植的動(dòng)物模型，研究結(jié)果提示糖尿病個(gè)體在即刻種植后各項(xiàng)臨床指標(biāo)（種植體頰側(cè)骨厚度、邊緣骨高度、種植體骨結(jié)合率等）與正常個(gè)體相比存在顯著差異，主要表現(xiàn)為種植體骨結(jié)合形成相對(duì)較慢，且邊緣骨吸收更大，提示T2DM個(gè)體即刻種植后可能存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。本研究在此基礎(chǔ)上對(duì)T2DM動(dòng)物聯(lián)合應(yīng)用了即刻修復(fù)，相關(guān)結(jié)論與其結(jié)果相近。
目前針對(duì)T2DM患者口腔種植的研究均提示T2DM個(gè)體成骨能力及種植體骨結(jié)合的形成情況與全身健康個(gè)體存在差異，主要原因包括：T2DM患者體內(nèi)過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致IL-1β、IL-6及TNF-α等炎癥因子過度表達(dá)， 進(jìn)而影響骨代謝[26-27]；患者自身骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bonemarrow mesenchymal stem cells，BMSCs） 增殖分化能力降低，并且分泌各類成骨關(guān)鍵因子以及合成膠原能力降低[28-29]，同時(shí)高血糖狀態(tài)及相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致?lián)p傷血管內(nèi)皮、促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[30]。各類因素的綜合作用使得T2DM患者在種植修復(fù)治療中種植體骨結(jié)合形成較慢。Sam等[31]的臨床研究對(duì)比了T2DM患者與全身健康者在常規(guī)種植術(shù)后早期（8 周）的預(yù)后，結(jié)果表明，T2DM患者術(shù)后早期種植體骨結(jié)合率與新骨形成率顯著低于全身健康者。本研究的結(jié)果與該研究相近，即T2DM個(gè)體即刻種植即刻修復(fù)后機(jī)體早期成骨能力相對(duì)較低，種植體骨結(jié)合及局部骨愈合速率均顯著低于全身健康個(gè)體，提示在后續(xù)臨床研究中應(yīng)注意T2DM患者術(shù)后早期骨結(jié)合形成相對(duì)緩慢的問題。
受體內(nèi)高糖環(huán)境和機(jī)體免疫系統(tǒng)異常的影響，T2DM患者在種植修復(fù)治療中軟組織在術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)比全身健康者更為嚴(yán)重的炎癥表現(xiàn)[5]。而本實(shí)驗(yàn)術(shù)后1 周以上，傷口愈合后常規(guī)復(fù)查時(shí)通過觀察發(fā)現(xiàn)T2DM組新西蘭兔種植體周軟組織角化齦寬度相對(duì)不足，同時(shí)其牙齦袖口結(jié)構(gòu)較為松弛，且牙齦表現(xiàn)出松軟、紅腫等疑似炎癥表現(xiàn)。對(duì)此，本實(shí)驗(yàn)對(duì)軟組織的主要炎性因子（IL-1β、IL-6、IL-33、TNF-α）進(jìn)行RT-qPCR檢測(cè)，結(jié)果顯示在所檢測(cè)的4 種炎性因子的表達(dá)中，T2DM組的IL-6、IL-33、TNF-α表達(dá)均顯著高于對(duì)照組。IL-6 及TNF-α是種植體周炎發(fā)病前常見的促炎性細(xì)胞因子[32]，而IL-33 的表達(dá)增高多由于組織細(xì)胞受到破壞所致，提示T2DM個(gè)體術(shù)后軟組織炎癥風(fēng)險(xiǎn)更高。需要注意的是，雖然實(shí)驗(yàn)組在IL-1β的表達(dá)上高于對(duì)照組，但該差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能為IL-1β多見于炎癥反應(yīng)的急性期，且表達(dá)產(chǎn)物易降解，因此在1 個(gè)月取材時(shí)2 組實(shí)驗(yàn)兔的IL-1β表達(dá)均有下降，進(jìn)而影響了統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果[33]。相關(guān)研究表明，在種植體周炎方面，T2DM個(gè)體的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于健康個(gè)體，且與空腹血糖水平成正相關(guān)[34]。相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析提示，T2DM患者延期種植即刻修復(fù)可獲得與全身健康者相近的預(yù)后，良好的血糖控制與口腔衛(wèi)生清潔可以有效改善T2DM患者即刻修復(fù)種植體的愈合狀況[13]。因此，T2DM患者即刻種植即刻修復(fù)時(shí)，應(yīng)注意軟組織的炎癥情況，同時(shí)關(guān)注血糖控制及口腔衛(wèi)生狀況。
綜上所述，本實(shí)驗(yàn)T2DM組新西蘭兔采用軟組織水平種植體、螺釘固位進(jìn)行即刻種植即刻修復(fù)，在完全愈合后獲得了與全身健康新西蘭兔相近的預(yù)后，提示T2DM動(dòng)物模型在嚴(yán)格把控相關(guān)因素的前提下，具備即刻種植即刻修復(fù)的可行性，為進(jìn)一步T2DM患者臨床試驗(yàn)提供了參考依據(jù)；在本研究中，T2DM組新西蘭兔在術(shù)后早期機(jī)體成骨能力差，種植體骨結(jié)合與種植體周骨質(zhì)新生速率顯著低于全身健康新西蘭兔，同時(shí)有著更高的炎癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，在進(jìn)一步臨床試驗(yàn)中，研究者應(yīng)注意T2DM患者種植體周軟組織的炎癥風(fēng)險(xiǎn)。但T2DM動(dòng)物在即刻種植即刻修復(fù)術(shù)后早期成骨能力差、骨結(jié)合形成緩慢以及存在軟組織炎癥風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制仍不明確，需要進(jìn)一步通過實(shí)驗(yàn)研究加以證實(shí)。
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